IspH抑制剂可有效杀灭革兰氏阴性菌

美国威斯塔研究所Farokh Dotiwala和Joseph M. Salvino小组合作的最新研究发现IspH抑制剂可杀死革兰氏阴性菌并调动免疫清除。相关论文近日在线发表于《自然》。

　　研究人员发现了一类IspH抑制剂，并通过结构导向的类似物设计将其效价提高至纳摩尔水平。将这些化合物修饰作为前药处理细菌后，研究人员发现它们可以杀死几种耐多药的临床分离细菌菌株，其中包括不动杆菌属、假单胞菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、弧菌、志贺氏菌、沙门氏菌、耶尔森氏菌、分枝杆菌和芽孢杆菌，而对哺乳动物细胞是相对无毒的。蛋白质组学分析表明，用这些前药处理过的细菌与条件性IspH抑制后的细菌相似。值得注意的是，这些前药还可以在细菌感染的人源化小鼠模型中诱导人Vγ9Vδ2T细胞的扩增和活化。这些前药通过细胞毒性γδT细胞协同杀死细菌的同时产生快速的免疫反应，这可能会限制抗生素耐药细菌种群的增加。

　　据介绍，异戊二烯对所有生物的生存至关重要，它们发挥维持膜稳定性和介导诸如呼吸的核心功能。IspH是类异戊二烯合成过程中甲基赤藓糖醇磷酸途径中的一种酶，对于革兰氏阴性细菌、分枝杆菌和apicomplexans来说是必不可少的。后生动物中不产生其底物(E)—4—羟基—3—甲基—丁—2—烯基焦磷酸，在人和其他灵长类动物中，它以极低的浓度激活细胞毒性Vγ9Vδ2T细胞。

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